e-mail: kasana@list.ru

тел: +7 (926) 130-46-46


e-mail: kasana@list.ru
тел: +7 (926) 130-46-46

Для специалистов

Современные представления о папилломавирусной инфекции у детей и подростков: эпидемиология, этиология и патогенез (обзор литературы)

Modern definition of children and teenager  human papillomavirus infection: epidemiology, etiology and pathogenesis (literature review)

Bychkova O.S., Kokolina V.F.

Russian Children’s Clinical Hospital (RDKB), RSMU Moscow

The present day’s literature review of children and teenager human papillomavirus infection with key issues of viral papilloma infection epidemiology, etiology and pathogenesis is given.
Key words: human papillomavirus infection, epidemiology, etiology, pathogenesis, children and teenagers.

Для корреспонденции:

Бычкова Оксана Сергеевна
врач детский хирург
отделения лазерной хирургии
ГУ РДКБ Росздрава
Адрес: 117513, Москва,
Ленинский пр-т, 117, корп 4.
Телефон: (495) 936-90-36
E-mail: Kasana@list.ru

Аногенитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространенных инфекций во всем мире. Ежегодно в США регистрируется более 6,2 миллиона новых случаев (ПВИ) и более 20 миллионов человек уже инфицированы вирусом папилломы человека (ВПЧ). [1,2,3,4]. Многие исследователи отмечают значительное омоложение инфицированности ВПЧ.[5] В Канаде инфицированность населения ВПЧ колеблется по данным разных исследований от 11 до 29 %, с превалированием лиц моложе 25 лет. [6].

У женщин моложе 20 лет, ВПЧ высокой степени риска, встречается в 20,6% случаев.[7] В исследовании Healey SM et al. (2001) среди девочек от 13 до 20 лет ВПЧ инфекция имеет максимальную встречаемость 31,7%.[8]

При сравнении данных встречаемости ВПЧ в популяции середины 1960-х годов c данными последних лет отмечается резкий скачок распространенности ПВИ в популяции. Ряд ретроспективных исследований показал, что от 5% до 15% ВПЧ отрицательных женщин в течение года заражаются одним из типов ВПЧ из группы высокой степени онкогенного риска. Так же авторы доказали, что инфицированность ВПЧ высокой степени риска имеет тенденцию к увеличению по сравнению с ВПЧ низкой степени онкогенного риска. А инфицированность среди детей и подростков имеет тенденцию к увеличению по сравнению с пожилым населением. [9,10,11,].

Рак шейки матки (РШМ) - первый вирусиндуцированный солидный рак, обнаруженный у человека.[12] В образцах тканей РШМ полученных из 22 стран мира, ВПЧ обнаруживался в 99,7% случаев. [13]

РШМ занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости у женщин в мире.
В Российской Федерации в 2002 году зарегистрировано 12215 новых случаев заболевания РШМ, умерло 7784 женщин. Причем анализ показателей диагностики РШМ в России выявил рост запущенности (III – IV стадия) и одногодичной летальности при снижении активной выявляемости и выявляемости в I – II стадиях опухолевого процесса. [14.]

Если в 2002 году по данным международного агентства исследования рака (IARC) в мире было диагностировано 493000 новых случаев РШМ, 83% из них – в развивающихся странах [15]. То в 2005 году по данным Всемирной Организации Здравоохранения диагноз РШМ был поставлен более чем миллиону женщин во всем мире, а смертность составила 250 000, а каждая вторая женщина погибает от РШМ в течение года после постановки диагноза. [16]
В Европе и Северной Америке, несмотря на значительные успехи цервикального скрининга, РШМ является второй, после рака молочной железы, причиной смерти женщин от рака в возрасте 15-44 лет. [17]

При этом ВПЧ 16 и 18 типов ассоциируются с 70% сквамозно-клеточной карциномой и 80% случаев с аденокарциномой шейки матки. В 20% случаев РШМ определяется ВПЧ 31, 33, 35, 45, 52, 58 типов. [18,19,20].

При анализе ряда многоцентровых Европейских исследований ПВИ и РШМ было обнаружено, что ВПЧ 16 типа имеет наибольшее превалирование. Хотя в исследованиях проведенных в Кении: ВПЧ 16 типа встречается в 5,5% случаев по сравнению с ВПЧ 52 типа, определенного в 6.2%. Несмотря на этот факт среди ВПЧ позитивных женщин 16 тип, по данным разных авторов, встречается от 8 до 66%, а ВПЧ 6, 11, 59,68, 73, и 82 типов встречались значительно реже. [21,22,23].

Вполне естественно, что эпидемия ВПЧ – инфекции у взрослых не могла не отразиться на показателях распространенности этой инфекции у детей. Именно поэтому заболеваемость ПВИ аногенитальной области у детей препубертатного возраста, так же увеличивается. Как российские, так и зарубежные исследователи, отмечают неуклонный рост заболеваемости детей препубертатного возраста и подростков, инфекциями передающимися половым путем, в том числе ПВИ аногенитальной области и лишь частично объясняют эту тенденцию увеличением числа детей, рано начинающих половую жизнь. Помимо сексуального пути передачи, возможен горизонтальный и вертикальный пути передачи от инфицированных родителей – детям.

ВПЧ – инфекция гениталий у детей встречаются все же реже чем у взрослых. Выявление ВПЧ 6, 11, 2 типов может быть следствием, как аутоинокуляции, так и гетероинокуляции (от матери имеющей вульгарные бородавки). Чаще всего у таких детей имеются вульгарные бородавки на пальцах рук. Ряд авторов, доказали возможность инфицирования во время беременности, при этом существует два пути инфицирования: перинатальная передача ВПЧ на ротоглоточную и генитальную области у новорожденных родившихся через естественные половые пути, не исключается возможность восходящего инфицирования. Что доказывают сообщения о врожденных кондиломах у новорожденных, рожденных кесаревым сечением, а так же обнаружение ДНК ВПЧ у абортусов. [24]. Необходимо отметить тот факт, что у новорожденных, рожденных от ВПЧ – позитивных матерей в 10% случаев отмечается серопозитивность к какому – либо типу ВПЧ, при ПЦР отрицательных результатах соскобов эпителия со слизистых полости рта или гениталий. Что так же поддерживает гипотезу вертикального пути инфицирования плода. [25]

Marjut A.M. Rintala et all (2005) провели исследование ПВИ в финских семьях. Оказалось, что ВПЧ позитивная мать является фактором риска заражения новорожденного в 95% случаев. В 26% случаев встречалось сочетание инфицированных мать-ребенок, 11% отец-ребенок, и 8% только ВПЧ позитивный ребенок [26]. В настоящее время получены неутешительные результаты ряда, исследований, по внутрисемейной передаче ВПЧ, механизм которой до конца не изучен. [27] В Испании было проведено ретроспективное исследование включавшее наблюдение за ВПЧ – позитивными и ВПЧ – отрицательными беременными женщинами, в результате: в течение 14 месяцев после рождения ВПЧ диагностировался у 19.7% новорожденных рожденных от ВПЧ позитивных матерей. Однако среди детей, рожденных от ВПЧ – отрицательных женщин, положительные результаты ПЦР диагностики ВПЧ были в 16.9% случаев. Авторы данного исследования сделали вывод, что наиболее вероятен горизонтальный путь передачи инфекции внутри семьи. [28].

Несмотря на значительную социальную значимость сведений о распространенности ВПЧ инфекции, в России не проводилось масштабного исследования в данной области. Исследования выполненные в соответствии с современными стандартами, стали появляться совсем недавно и не могут служить оценкой эпидемиологической обстановки во всем обществе. Высокая частота абортов свидетельствует об игнорировании современных способов контрацепции, пренебрежительном отношении к репродуктивному здоровью, что позволяет косвенно предположить высокую встречаемость бессимптомных генитальных инфекций, включая носительство ВПЧ – инфекции.[29] Исследования, проведенные в Санкт-Петербурге, выявили достаточно высокую встречаемость ВПЧ – инфекции (29%), а распределение по типам в целом соответствовало выявленной в Европе. В 2005-2006 г.г. в Москве было проведено обследование 854 девочек от 0 месяцев до 15 лет, в 7.1% случаев была выявлена ВПЧ - инфекция аногенитальной области. При этом была показана высокая ассоциация ПВИ у детей с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). В 60.6% это сочетание с Ureaplasma urealyticum, 19.7% Chlamydia trachomatis, грибы рода Candida в 13.1%, Garderella vaginalis - 6.6%, Trichomonas vginalis - в 1.6%, сифилитическая инфекция в 1.6% наблюдений. Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о крайне неблагоприятных тенденциях распространения ПВИ среди детского населения, об угрозе роста онкопатологии шейки матки среди молодых, сексуально активных женщин, ухудшении репродуктивного здоровья молодежи, что диктует необходимость изучения клинико-патогенетических аспектов ПВИ у детей и разработки эффективной системы профилактики данной патологии у несовершеннолетних. [30].

Естественное течение ВПЧ – инфекции у детей.

При изучении особенностей течения ВПЧ – инфекции у детей было обнаружено, что в течение 5 летнего периода наблюдения спонтанная регрессия аногенитальных бородавок наблюдалась в 76% случаев. При этом у 27% детей регрессия наступила во время лечения, 49% это дети, ранее получившие неэффективное лечение, 54% среди детей никогда не получавших лечение. Девочек с ВПЧ-инфекцией в 3 раза больше чем мальчиков. [31]

В настоящее время изучение распространенности ВПЧ – инфекции у детей представляется особенно важным с учетом того, что веские доказательства говорят об ускорении развития аногенитальных раков и увеличении фактического онкологического риска при ранней экспозиции ВПЧ-инфекции. Поэтому рекомендуется последующее регулярное и длительное наблюдение всех детей с аногенитальной ВПЧ-инфекцией, учитывая риск развития аногенитальной неоплазии. [32].

Этиология и патогенез ВПЧ-инфекции.

В настоящее время, известно более 130 серотипов папилломавирусов, с цифровым обозначением по хронологическому порядку открытия, а 75 из них молекулярно клонированы и полностью секвенированы. Около 40 типов инфицируют аногенитальную область. Все ВПЧ подразделяются на «кожные» и «слизистые». Между собой типы вирусов отличаются последовательностью нуклеотидов ДНК и антигенностью капсида.

По способности инициировать злокачественные процессы в инфицированных клетках все ВПЧ подразделяют на 3 типа: высокой степени онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 71-74, 82); средней степени (26, 66, 73, 82) и низкой степени онкогенного риска (6, 11, 42, 43, 44, 53, 54, 70).

Геном вируса представлен в виде замкнутой в кольцо двуспиральной ДНК, размером 8000 пар нуклеотидов с молекулярной массой 5*106 Д. Геном всех типов ВПЧ можно разделить на три функциональные зоны: ранний участок (Е) кодирующий белки Е1 – E7 необходимые для вирусной репликации; поздний участок (L) кодирующий структурные белки L1 – L2 необходимые для сборки вириона и наибольший участок, считающийся зоной, контролирующей репликацию и транскрипцию вирусной ДНК. [33].

ВПЧ поражает только эпителиальные клетки, так как его жизненный цикл тесно связан с дифференцировкой клетки хозяина. Внедрение вируса в эпителий происходит на уровне базального слоя. Считается, что существует два способа репликации - постоянная репликация эписомного генома в клетках базального слоя эпителия и вегетативная репликация в более дифференцированных клетках гранулярного слоя. Результатом инвазии вируса является пролиферация клеток без продукции вирусных частиц (латентная фаза инфекции).[34] Сохранение ВПЧ инфекции требует полного цикла деления клетки, образование ВПЧ (продуктивная фаза инфекции) наблюдается только в процессе дифференцировки эпителиальных клеток. Важную роль в репликации вируса играют белки Е1, Е2, Е6 , и в некоторых случаях Е7 именно они определяют число копий вируса в клетке хозяина. [35]
Доказано что гены Е6 и Е7 воздействуют на важные регуляторные гены р53 и ген ретинобластомы (pRb) что приводит к злокачественной трансформации. Однако степень сродства генов Е7 и Е6 с р53 и pRb, у вирусов из группы высокого онкогенного риска значительно выше чем у других. Чем обуславливается их высокий канцерогенный потенциал. Интеграция – представляет собой важный молекулярный механизм развития ВПЧ – индуцированного канцерогенеза и характеризуется делецией подавляющего транскрипцию гена Е2 и сверхэкспрессией Е6 и Е7. Интегрироваться в геном клетки хозяина способны в основном ВПЧ 16 и 18 типов, то есть группы высокого онкогенного риска. [36]

При интеграции генома ВПЧ в геном клетки хозяина происходит повреждение генов р53 и pRb и как следствие наблюдается геномная нестабильность. Степень интеграции ДНК ВПЧ корелирует со степенью геномной нестабильности. S. Duensing (2001) в своих исследованиях наблюдал геномную нестабильность в клетках которые содержали ВПЧ в эписомальной форме без интеграции вирусного генома [37].

В настоящее время ВПЧ рассматривается как необходимое условие злокачественной трансформации эпителия и развития РШМ. Продемонстрировано так же, что предшествовавшая или текущая инфекция ВПЧ 16 типа повышает риск возникновения злокачественных поражений вульвы, влагалища и ануса [38,39] Следует отметить, что выявление ВПЧ низкого онкогенного риска не означает полной невозможности развития злокачественного новообразования. Так же у одного и того же больного могут быть выявлены множественные типы ВПЧ, наряду с ВПЧ 6 и 11 типа могут определяться и ВПЧ высокого онкогенного риска.[40].

Факторы риска развития ПВИ аногенитальной области у детей.

Попадая в организм, ВПЧ не всегда приводит к развитию заболевания. Однако в связи с тем, что ДНК ВПЧ выявляется практически у всех больных с предраковыми состояниями шейки матки и РШМ, Международное агентство по исследованию рака (IARS) официально объявило ВПЧ 16 и 18-го типов канцерогенными факторами.

Помимо этого необходимо наличие предрасполагающих факторов, к которым относятся высокая сексуальная активность (раннее начало половой жизни, большое количество половых партнеров, частые половые контакты); другие заболевания передаваемые половым путем, молодой возраст; курение; алкоголь; беременность; эндометриоз; авитаминоз и др. У подростков и молодых женщин при ПВИ, доминирующим является поведенческий фактор риска: раннее начало половой жизни, большое число половых партнеров, а так же большое число половых партнеров у полового партнера [41]; и физиологические особенности молодого организма. А именно: незрелость иммунного ответа, неадекватная продукция цервикальной слизи, незрелость местных барьерных механизмов защиты, а так же большой площадью цервикальной эктопии у подростков (распространенность ВПЧ-инфекции корелирует с наличием цервикальной эктопии), большая подверженность микротравмам при сексуальном контакте. [42]

Однако из-за незавершенности морфологических структур и незрелости ферментных компонентов иммунная реактивность детей, особенно первых дней жизни функционально слаба. Клеточное звено иммунитета достигает максимума функции к десятому году жизни. Способность к образованию интерферона постепенно увеличивается, достигая максимума к 12 – 18 годам. Особенности возрастной динамики интерферонообразования служат одной из причин повышенной восприимчивости детей раннего возраста к вирусным инфекциям и их тяжелого течения.

В результате дети и подростки более уязвимы в отношении ВПЧ-инфекции, чем взрослые.
Особенности взаимодействия ВПЧ с иммунной системой человека.

Состояние местного и системного иммунитета играет ключевую роль в течении и исходе аногенитальной ВПЧ-инфекции. Важную роль в контроле ВПЧ-инфекции относят клеточному звену иммунитета. [43] Это мнение подтверждается множеством исследований проведенных в разных группах пациентов с иммуносупрессией. А именно пациенты с почечными трансплантатами, получающие иммунодепрессанты которые подавляют активность клеточного звена иммунитета тем самым, увеличивая риск развития кожной или генитальной ВПЧ-инфекции. [44]. Общий дефицит Т-клеточного звена иммунитета, например при ВИЧ инфекции, так же ассоциируется с увеличением риска развития аногенитальной неоплазии в 5.4 раза.[45]

Антиген специфичные Т-клетки узнают ранние беки ВПЧ, определяющие вирусную репликацию (Е1 и Е2) и пролиферацию тканей (Е6 и Е7). ВПЧ-инфекция не имеет литического характера, что приводит к низкой концентрации свободных вирусных антигенов. Кроме того, отсутствует продукция цитокинов воспаления и не наблюдается местной воспалительной реакции (при моноинфекции ВПЧ). Исходя из этого оптимальная стратегия лечения ВПЧ-инфекции, может включать в себя стимуляцию вирусоспецифического иммунного ответа путем усиления местного воспаления и продукции соответствующих цитокинов. Поскольку вирус эпителиотропен большое значение придается системам местной защиты: барьерной функции эпителия, гуморальным (лизоцим, иммуноглобулины, интерлейкины, интерфероны, ростовые факторы) и клеточным факторам (Т- и В- лимфоциты, макрофаги, клетки Лангерганса). Изучается роль антиген-презентирующих клеток в развитии Т-зависимого ответа на ВПЧ-инфекцию, а так же механизмы ускользания вируса от контроля иммунной системы, приводящего к персистированию инфекции и злокачественной трансформации патологических очагов. В последние годы пристальное внимание обращено на изучение функциональной дихотомии цитокинов: с одной стороны они участвуют в регуляции клеточного иммунного ответа, а с другой – в регуляции гуморального ответа. Секреция цитокинов осуществляется Т-лимфоцитами. Активированные Т-хелперы 1-го (Th1) типа секретируют интерферон γ (INF- γ), фактор некроза опухоли (TNF) и IL-2 – стимулирующие клеточный ответ. С другой стороны Т-хелперы 2-го (Th2) типа секретируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 – стимулирующие гуморальный ответ. Доказано что при развитии Th1-ответа на инфицирование клеток ВПЧ развивается эффективный иммунный ответ, способствующий элиминации вируса из организма. При иммуногистохимическом исследовании биоптатов эпителия шейки матки при РШМ показало преобладание Th2 клеток над Th1 по сравнению с нормальным цервикальным эпителием. [46]

Так же ведутся работы по выявлению взаимосвязи между уровнем сероконверсии иммуноглобулинов и фазами инфекционного процесса при ВПЧ. Так в двух крупнейших исследованиях было показано, что при инфицировании ВПЧ 16 и 18 типа сероконверсия иммуноглобулинов класса G (Ig G) отмечалась у 73% и 56,7% женщин. Выявление АТ к ВПЧ чаще всего ассоциировано с персистирующей формой инфекции. [47,48]

В исследовании Onda et al проводилось определение Ig класса А к ВПЧ 16 типа. Было обнаружено, что IgA в секрете цервикального канала начинает определяться в среднем через 10,5 месяцев после обнаружения ДНК ВПЧ 16 типа, а в сыворотке крови в среднем через 19.1 месяцев. При этом до конца не определены механизмы иммунного ответа на антигены (АГ) ВПЧ, и как антитела (АТ) могут защитить от повторного заражения. [49].

Однако изучение механизмов взаимодействия клеточного звена иммунной системы с ВПЧ продолжается, так как полное понимание роли системного и местного иммунитета необходимо для развития новых стратегий терапевтической и профилактической вакцинации против ВПЧ-инфекции. [50].

Обобщая вышесказанное, можно говорить о том, что на сегодняшний день нет четко организованной мультицентровой системы учета и регистрации новых случаев ПВИ гениталий у взрослых и детей. Имеющиеся данные по заболеваемости в России носят в основном локальный характер и не позволяют оценить ситуацию в целом по стране.
Имеющиеся неутешительные данные по эпидемиологии, этиологии и патогенезу ВПЧ - инфекции, полученные в ходе многочисленных исследований ВПЧ свидетельствуют о серьезной угрозе репродуктивному здоровью населения Земли.

Литература:

  1. Киселев Л.Л., Г.И.Абелев, Ф.Л.Киселев. Лев Зильбер—создатель отечественной школы медицинских вирусологов // Вестник РАН. 2003. №7. С.647—659.
  2. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 690-698.
  3. Ylitalo N ., Sorensen P., Josefsson A.M., et al. Persistently high loads of human papillomavirus 16 over time were associated with an increased risk for cervical cancer. Lancet 2000;335: 2194-2198.
  4. Kevin A. Ault. Epidemiology and Natural History of Human Papillomavirus Infection in the Female Genital Tract. J. Infectious Diseases in Obstetrics and and Gynecology Volume 2006, Article ID 40470, Pages 1-5.
  5. Рахматуллина М.Р., Нечаева И.А. Клинические аспекты папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей. Ж. Вестник дерматологии и венерологии. -2007. №6., с. 45-47.
  6. Dobson S., Deeks S., Money D. National Advisory Committee on Immunization (NACI). Statement on human papillomavirus vaccine. An advisory committee statement (ACS). Can Commun Dis Rep 2007; 33 (ACS-2):1-31.
  7. Moore R.A., Fornika D.J., Moravan V, et al. HPV type distribution in North America – apopulation-based study of 5000 British Columbia women. 23rd International Papillomavirus Conference & Clinical Workshop. Prague, September 1 to 7; 2006.
  8. Healey SM, Aronson KJ, Mao Y, et al. Oncogenic human papillomavirus infection and cervical lesions in Aboriginal women of Nunavut, Canada. Sex Transm Dis 2001; 28: 694-700.
  9. Moscicki A.-B., Hills, N., Shiboski, S., Powell, K., Jay, N., Hanson, E., Miller, S., Clayton, L., Farhat, S., Broering, J., Darragh, T. & Palefsky, J. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. J. Am. med. Assoc.,2001; 285, 2995–3002;
  10. Richardson, H., Kelsall, G., Tellier, P., Voyer, H., Abrahamowicz, M., Ferenczy, A., Coutlйe, F. & Franco, E.L. The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2003; 12, 485–490,;
  11. Munoz, N., Mendez, F., Posso, H., Molano, M., van den Brule, A.J.C., Ronderos, M., Meijer, C.& Muсoz, A. for the Instituto Nacional de Cancerologia HPV Study Group Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J. infect. Dis.,2004; 190, 2077–2087.
  12. Riethmuller D., Schaal J.P., Mougin C. Epidemiology and natural history of genital infection by human papillomavirus. Gynecol Obstet Fertil. 2002; 30 (2): 139-146.
  13. Walboomers J.M.M., Jacobs M. V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide// J. Pathol. – 1999.-Vol. 189.-P. 12-19.
  14. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России // Рос. Онколог. Журн.–2003. – Т. 5, с. 36-38.
  15. Ferlay J., Bray F., Pisani P. Et al. GLOBOCAN 2002: IARC Cancer Base. Lion: IARC Press 2004; 5: version 2.0.
  16. Tunstall – Pedoe H. Preventing chronic diseases. A vital investment: WHO global report. Geneva: World Health Organization, 2005., pp.200. Int J Epidemiol 2006; 35(4)
  17. Jemal A., Murray T., Ward E. Et al. Cancer statistics, 2005// CA Cancer J. Clin. – 2005. – Vol. 55, p. 10-30
  18. zur Hausen, H. Papillomaviruses and cancer: From basic studies to clinical application. Nat.Rev. Cancer,2002; 2, 342–350
  19. Clifford G, Franceschi S, Diaz M, Mucoz N, Villa LL. Capter 3: HPV type – distribution in women winh and without cervical neoplastic diseases. Vaccine 2006; 24 (3):26-34.
  20. Forslund O., Antonsson, A., Edlund, K., van den Brule, A.J.C., Hansson, B.-G., Meijer, C.J.L.M., Ryd, W., Rylander, E., Strand, A., Wadell, G., Dillner, J. & Johansson, B. Populationbased type-specific prevalence of high-risk human papillomavirus infection in middle-aged Swedish women. J. med Virol., 2002; 66, 535–541
  21. de Sanjose, S., Almirall, R., Lloveras, B., Font, R., Diaz, M., Muсoz, N., Catalа, I., Meijer, C.J.L.M., Snijders, P.J.F., Herrero, R. & Bosch, F.X. Cervical human papillomavirus infection in the female population in Barcelona, Spain. Sex. transm. Dis., 2003; 30, 788–793
  22. Cuschieri, K.S., Cubie, H.A., Whitley, M.W., Seagar, A.L., Arends, M.J., Moore, C., Gilkisson, G. & McGoogan E. Multiple high risk HPV infections are common in cervical neoplasia and young women in a cervical screening population. J. clin. Pathol., 2004; 57, 68–72.
  23. Ronco, G., Ghisetti, V., Segnan, N., Snijders, P.J.F., Gillio-Tos, A., Meijer, C.J.L.M., Merletti, F. & Franceschi, S. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Turin, Italy. Eur. J. Cancer, 2005; 41, 297–305.
  24. Eppel, W., C. Worda, P. Frigo, M. Ulm, E. Kucera, and K. Czerwenka. Human papillomavirus in the cervix and placenta. Obstet. Gynecol.2000; 96:337-341.,
  25. Stina Syrjanen, Mirja Puranen Human Papillomavirus infections in Children: the potential Role of Maternal Transmission; Critical Reviews in oral Biology & Medicine,. 2000; 11 (2): 259-274.
  26. Marjut A.M. Rintala, Sejla E Grenman, et.all Transmission of High-Risk Human Papillomavirus (HPV) between parents and infant: a prospective study of HPV in Families in Finland. J. of Clinical Microbiology, Jan. 2005, p. 376-381.
  27. Rathore M.N. Human papillomavirus (HPV) intrafamillal transmission to children. AAP Grand Rounds 2005; 13:57-57 .
  28. X. Castellsague, T. Drudis et al. Human Papillomavirus (HPV) infection in pregnant women and mother – to – child transmission of genital HPV genotypes: a prospective study in Spain. BMC Infectious Diseases 2009, 9:74.
  29. Коколина В.Ф. // Детская и подростковая гинекология. Руководство для врачей. М. Медпрактика - М, 2006., с. 495-515.
  30. Рахматуллина М. Р., Нечаева И.А. Клинические аспекты папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей. Ж. Вестник дерматологии и венерологии. 2007; №6., с 45-47.
  31. Коколина В.Ф., Малиновская В.В. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. Москва 2008г. – 44с.
  32. Cason J, Mant CA: High-risk mucosal human papillomavirus infections during infancy & childhood J Clin Virol 2005; 321):52-58.
  33. Молочков В.А., Киселёв В.И. и др. // Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. – Издательский дом «Русский врач», Москва 2004 г. – 44с ;
  34. Oguchi, T., Sato, S., Xiao, Y.H., Yokoyama, Y. & Saito, Y. Usefulness of PCR in situ hybridization as a technique for morphological detection of human papillomavirus in uterine cervical neoplasia. Eur. J. gynaecol. Oncol., 2000; 21, 585–58.
  35. Hubert, W.G. & Laimins, L.A. Human papillomavirus type 31 replication modes during the early phases of the viral life cycle depend on transcriptional and posttranscriptional regulation of E1 and E2 expression. J. Virol., 2002; 76, 2263–2273
  36. Hopman, A.H.N., Smedts, F., Dignef, W., Ummelen, M., Sonke, G., Mravunac, M., Vooijs, G.P., Speel, E.-J.M. & Ramaekers, F.C.S. Transition of high-grade cervical intraepithelial neoplasia to micro-invasive carcinoma is characterized by integration of HPV 16/18 and numerical chromosome abnormalities. J. Pathol., 2004; 202, 23–33.
  37. Duensing, S., Duensing, A., Flores, E.R., Do, A., Lambert, P.F. & Mьnger, K. Centrosome abnormalities and genomic instability by episomal expression of human papillomavirus type 16 in raft cultures of human keratinocytes. J. Virol., 2001; 75, 7712–7716.
  38. Josefsson, A.M., Magnusson, P.K.E., Ylitalo, N., Sшrensen, P., Qwarforth-Tubbin, P., Andersen, P.K., Melbye, M., Adami, H.-O. & Gyllensten, U.B. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: Anested case–control study. Lancet, 2000; 355, 2189–2193 ,
  39. Bosch F.X. , De Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical canser – burden and assessment of causality. J Nat Canser Inst Monogr. 2003; (31): 3-13.
  40. Fen J., Yoshinouchi M., Nakamura K., Kodama J., Nasu Y., Yamato K., Hiramatsu Y. Eradication of HPV post-surgical treatments, its correlation with specific types of surgery nd physical status. Oncil Rep. 2004; 12(2): 375-9.
  41. Rager K.M., Kahn J.A. Human papillomavirus and adolescent girls. Current Womens Health Reports 2002; 2:468-475
  42. Rocha-Zavaleta L., Yescas G., Cruz R.M. Cruz-Talonia F.Human papillomavirus infection and cervical ectopy. Int J Gynecol Obstet. 2004 Jun; 85(3): 259-66
  43. Konya, J. & Dillner, J. Immunity to oncogenic human papillomaviruses. Adv. Cancer Res., 2001; 82, 205–238,
  44. Bouwes Bavinck, J.N., Feltkamp, M., Struijk, L. & ter Schegget, J. Human papillomavirus infection and skin cancer risk in organ transplant recipients. J. invest. Dermatol. Symp. Proc., 2001; 6, 207–211
  45. Mbulaiteye, S.M., Biggar, R.J., Goedert, J.J. & Engels, E.A. Immune deficiency and risk for malignancy among persons with AIDS. J. acquir. immune Defic. Syndr., 2003; 32, 527–533
  46. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol Today 1996; 17: 138-146. Nakagawa M., Stites D.P., Patel S. Et al. Persistence of human papillomavirus type 16 infection is associated with lack of cytotoxic T lymphocyte response to the E6 antigens. J. Infect Dis 2000; 182:595-598
  47. Carter, J.J., Koutsky, L.A., Hughes, J.P., Lee, S.K., Kuypers, J., Kiviat, N. & Galloway, D.A.Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J. infect. Dis., .2000; 181, 1911–1919
  48. Ho, G.Y.F., Studentsov, Y.Y., Bierman, R. & Burk, R.D. Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2004; 13, 110–116
  49. Stern, P.L., Brown, M., Stacey, S.N., Kitchener, H.C., Hampson, I., Abdel-Hady, E.-S. & Moore, J.V. Natural HPV immunity and vaccination strategies. J. clin. Virol., 2000; 19, 57–66,
  50. Melief, C.J.M., van Der Burg, S.H., Toes, R.E.M., Ossendorp, F. & Offringa, R. Effective therapeutic anticancer vaccines based on precision guiding of cytolytic T lymphocytes. Immunol. Rev., 2002; 188, 177–182

Бычкова О.С. , Коколина В.Ф.