Prevention and treatment of human papillomavirus infection in children  anogenital region (literature review).

Kokolina V.F., Bychkova O.S.

1. RSMU (Russian State Medical University, Moscow
2. Russian Children’s Clinical Hospital (RDKB), Moscow

The modern literature review of prevention and treatment of children papillomavirus infection is given. Primary directions and principles of children and teenager viral papilloma therapy are covered.  Data available of distant method results used more often are presented.

Для корреспонденции:

Коколина Валентина Федоровна
академик РАЕН, доктор медицинских наук,
профессор кафедры акушерства и гинекологии
педиатрического факультета РГМУ,
заслуженный врач Российской Федерации.
Адрес: 117513, Москва, пр-т Ленина
д.117, корп 2, 4 этаж.
e-mail: Kasana@list.ru
Телефон: (499) 936-94-68

Лечение папилломавирусной инфекции (ПВИ) аногенитальной области у детей и подростков в настоящее время остается одним из спорных и недостаточно решенных вопросов, привлекающих внимание врачей разных специальностей (гинекологи, дерматологи, детские хирурги, педиатры, иммунологи).

Как известно вирус папилломы человека (ВПЧ) выявляется практически у всех больных предраковыми состояниями шейки матки и раком шейки матки (РШМ).[1] Инфицирование ВПЧ аногенитальной области в детском и подростковом возрасте приводит к омоложению онкологической патологии.

В 2005-2006 г.г. в Москве было проведено обследование 854 девочек от 0 месяцев до 15 лет. В 7.1% случаев была выявлена ПВИ аногенитальной области. Показана высокая ассоциация с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). В 60.6% это сочетание с Ureaplasma urealyticum, 19.7% Chlamydia trachomatis, грибы рода Candida в 13.1%, Garderella vaginalis - 6.6%, Trichomonas vginalis - в 1.6%, сифилитическая инфекция в 1.6% наблюдений. Проведенное исследование свидетельствует о крайне неблагоприятных тенденциях распространения ПВИ среди детского населения, об угрозе роста онкопатологии шейки матки среди молодых, сексуально активных женщин, ухудшении репродуктивного здоровья молодежи, что диктует необходимость изучения клинико-патогенетических аспектов ПВИ у детей и разработки эффективной системы лечения и профилактики данной патологии у несовершеннолетних. [2].

Помимо эффективности лечения необходимо учитывать так же его стоимость, удобство, возможные нежелательные эффекты. Традиционные методы лечения ПВИ направлены лишь на ликвидацию клинических проявлений, но не останавливают экспрессию вируса в окружающих тканях и не обеспечивают элиминации ВПЧ из организма.

В литературе крайне мало сообщений о методиках лечения ПВИ аногенитальной области у детей и подростков. [3,4]

Традиционно используемые методы лечения аногенитальных бородавок в настоящее время остаются некомфортными для пациентов, весьма болезненными, дорогостоящими и главное сохраняется высокий процент рецидивирования. А традиционно ставящиеся задачи терапии ИППП – как эрадикация инфекции, исчезновение симптомов, предотвращение осложнений и прерывание путей передачи заболевания, до сих пор недостижимы в отношении ВПЧ-инфекции.

При выборе оптимального метода лечения в каждом конкретном случае необходимо учитывать следующие параметры:

• эффективность при данной патологии
• переносимость (минимум побочных эффектов)
• простота выполнения процедур
• частота рецидивов после лечения.

Лечение аногенитальных ВПЧ-поражений сводится либо к разрушению папилломатозных очагов тем или иным методом, либо направлено на стимуляцию противовирусного иммунного ответа или сочетает в себе два этих подхода. Так же следует учитывать, что в большинстве случаев манифестные формы ПВИ сочетаются с другими заболеваниями, передающимися половым путем. Наиболее существенным является влияние ассоциированных с ПВИ, инфекций урогенитального тракта: урогенитального хламидиоза, микоплазмоза, цитомегаловирусной и герпетической инфекции, дисбиотических состояний. Результатом их влияния на течение ПВИ является хронизация процесса, формирование стойких, неспецифических воспалительных изменений со стороны мочеполовой сферы и значительные трудности в проведении терапевтических мероприятий.

Наиболее оптимальной представляется существующая классификация методов лечения аногенитальных бородавок.

Существующие методы лечения можно разделить на 4 большие группы:

1. Деструктивные методы - устраняющие видимые клинические проявления ПВИ: физические - хирургическое иссечение, криодеструкция, электродеструкция, радиоволновая деструкция и лазерная вапоризация; химические – азотная кислота, трихлоруксусная килота , солкодерм, колломак и др.
2. Цитотоксические препараты – подофиллин (ПФ), подофиллотоксин (ПФТ), 5-фторурацил – в педиатрической практике не применяются в виду высокой токсичности.
3. Иммунологические методы: α- , β- , γ-интерферроны; индукторы интерферона; иммуномодуляторы (специфические и неспецифические) .
4. Комбинированные методы: сочетанное применение в различных комбинациях вышеперечисленные методы лечения. [5,6]

Деструктивные методы: преимущества и недостатки.

Деструктивные методы терапии подразумевают применение химических и физических методов воздействия. Сюда можно отнести хирургическое иссечение, электрохирургические методы, криотерапию, радиоволновую и лазеродеструкцию, плазменную коагуляцию, применение кислот, цитотоксические препараты и др.

Хирургическое иссечение аногенитальных бородавок с наложением швов и кюретаж, широко используемые ранее в настоящее время не применяются. Данный метод необходим лишь в том случае, если речь идет о лечении злокачественных новообразований, когда необходимо широкое иссечение тканей. Основными недостатками метода являются высокий риск кровотечения и длительный послеоперационный период, требующий специальной терапии.
Электрохирургические методы: к ним относят электрокоагуляцию, электроакустику, электрохирургическое иссечение и другие. Использование электроножа достаточно эффективный метод лечения аногенитальной ПВИ и по данным ряда авторов, дает до 80% выздоровления. Достоинствами являются доступность, дешевизна, достаточно высокая эффективность, возможность применения в амбулаторных условиях, снижена опасность кровотечений. Однако их применение ограничено в связи с необходимостью обезболивания, высокой частотой развития болезненных узлов в дерме, послеоперационных рубцов, приводящих в ряде случаев к стенозам. Рецидивы составляют 30%. Так же не проводилось рандомизированных исследований по изучению эффективности этих методов. [7]

Криодеструкция считается достаточно безопасным и эффективным методом лечения ПВИ кожи и слизистых. В основе метода лежит применение жидкого азота, оксида азота и диоксида углерода. Механизм действия быстрое замораживание как внутри-, так и веклеточной жидкости, приводящее к лизису и гибели инфицированных клеток при оттаивании, а так же развитию локального воспаления стимулирующего клеточное звено иммунитета. К настоящему времени разработаны многочисленные методики криотерапии бородавок. В современных условиях чаще всего используется жидкий азот, температура которого - 196º С.  Воздействие на патологические ткани может осуществляться с помощью различных аппликаторов, ватного тампона или криоспрея. [8] При проведении криодеструкции мелких патологических элементов обезболивание обычно не требуется, однако при деструкции аногенитальных кондилом у детей и подростков рекомендуется проведение местной и общей анестезии в зависимости от объема патологической ткани. C помощью криодеструкции удается достичь хороших результатов, но при этом требуется проведение от 1 до 10 и более процедур. Чаще всего от повторной процедуры дети отказываются, из-за болей, перенесенных во время первого сеанса. Эффективность данного метода составляет от 63 % до 90 %. [9].

Недостатком метода считается развитие местного отека, воспаление, с последующим образованием болезненных пузырей. Возможно кровотечение из возникших язв и инфицирование обработанного участка.

Радиоволновая терапия: в нашей стране широко применяется аппарат «Сургитрон» для лечения ПВИ – шейки матки влагалища и вульвы. По данным отечественных авторов эффективность составляет 90,2% .[10]

Лазерная деструкция – широко применяется для лечения ВПЧ инфекции во всем мире.

Лазерный луч – это уникальный инструмент, который можно использовать для коагуляции, рассечения, испарения и удаления патологических тканей, благодаря высокой выходной мощности и возможности сфокусировать лазерный луч. Одним из главных преимуществ лазерной хирургии является малая травматичность проводимых операций. По существующему мнению, удаление остроконечных кондилом хирургическим лазером резко уменьшает число рецидивов и осложнений, сокращает сроки заживления ран, позволяя проводить большой объем операции за один сеанс при хорошем косметическом результате. Ранний возраст больных и сопутствующие заболевания не являются противопоказанием для хирургических операций, проводимых лазером.

Существуют различные типы хирургических лазеров: неодимовый (Nd-YAG), эрбиевый (Er-YAG), CO2-лазер, рубиновый, гольмиевый, лазеры на парах меди золота. Среди лазеров применяемых в детской хирургии, ведущая роль отводится Nd:YAG лазеру, поскольку излучение может быть передано по оптическому волокну, что расширяет возможности применения как в полостных открытых, эндоскопических операциях, так и для лечения патологии кожи и слизистых.

Неодимовый Nd:YAG лазер генерирует длину волны 1064нм (инфракрасный диапазон), при такой длине волны излучение проникает глубже в ткани по сравнению с другими лазерами. Если СО2 лазер рекомендуется использовать для удаления поверхностных патологических элементов, то неодимовый лазер оптимален при больших объемах патологической ткани. А так же для лечения ВПЧ-инфекции устья уретры, крайней плоти, пениса и интрауретральных поражений. В ряде исследований была показана высокая эффективность в лечении поражений аногенитальной области, (вапоризация, конизация шейки матки), а так же рецидивирующего респираторгоно папилломатоза. [11]

CO2 лазер продуцирует световую энергию с длиной волны 10.6 мкм, которую поглощают молекулы воды. В результате происходит мгновенное нагревание и термическое повреждение тканей. Так как луч СО2 лазера проникает на сравнительно небольшую глубину, то лечение им может быть показано для удаления внешних патологических очагов, особенно у пациентов ранее безуспешно лечившихся другими методами. [12]

При использовании лазеров возможно местное обезболивание, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Рецидивы при лечении лазером составляют от 4% – до 36% после удаления бородавок, 18-22% после удаления кондилом, и 12% при лечении дисплазий. [13]

При сравнении методов физической деструкции между собой лазерная терапия более безопасна, так как позволяет проводить контролируемую деструкцию по глубине и площади, что позволяет избежать глубоких некрозов ткани и последующего грубого рубцевания. В отличие от криодеструкции при которой невозможно контролировать глубину некроза, в результате развития колликвационного некроза образуется рыхлый струп, приводящий к нарушению биологических барьеров и создающего предпосылки к развитию воспалительных заболеваний гениталий, а в зоне перифокального отека не только не происходит повреждение вирус-инфицированных клеток, а возможно создается благоприятная среда для их пролиферации. Лазерная терапия лишена вышеуказанных недостатков. К ее достоинствам следует отнести бескровность, возможность послойного удаления биотканей с толщиной испаряемого пласта 50-150мкм за один «проход». Объем удаляемой ткани регулируется за счет количества «проходов». Тонкая пленка из карбонизированных тканей обладает хорошими барьерными и защитными качествами, что облегчает течение послеоперационного периода и снижает риск возникновения послеоперационных осложнений. В связи с небольшой глубиной альтерации тканей лежащих под областью вапоризации – заживление происходит чаще всего первичным натяжением с восстановлением органоспецифичности.

Почти у всех методов физической деструкции есть один важный недостаток – это выделение ДНК ВПЧ с образующимся дымом, что может быть причиной папилломатоза гортани у медперсонала. Для защиты персонала необходима специальная аппаратура.

Альтернативным методом лазерной деструкции является фотодинамическая терапия. Это одно из новых направлений в лечении аногенитальных кондилом и интраэпителиальной неоплазии вульвы, влагалища, уретры, а так же папилломатоза ротовой полости и дыхательных путей. В основе метода лежит избирательное поглощение лазерного излучения фотосенсибилизатором (5 – аминолевуленовая кислота) нанесенным на патологические очаги. Эффективность составляет до 66% в течение 6 месяцев при более быстром заживлении и прекрасных косметических результатах.[14] В доступной литературе мы не обнаружили исследований эффективности и безопасности применения данного метода у детей.

Методы химической деструкции основаны на использовании растворов кислот, щелочей, солей. Местное применение ферезола, пероксида водорода, растворов акрихина и хингамина, препаратов ртути, мышьяка, висмута, салициловой, молочной, уксусной и азотной кислот, ляписа, соки туи и чистотела нередко начинают сами больные. Эффективность составляет в среднем до 50% , но достаточно часто бывают осложнения в виде рубцевания, инфицирования.

Среди применяемых препаратов для химической деструкции в нашей стране и за рубежом можно выделить следующие: салициловая кислота в концентрациях от 10-60%, как и все остальные кислоты, вызывает локальный коагуляционный некроз. Эффективность препаратов составляет до 75%. [15] Однако в педиатрической практике не рекомендуется использовать этот препарат, так как возможно развитие системного токсического действия. Трихлоруксусная и азотная кислоты применяются в концентрации 80-90%, при своей относительно невысокой эффективности метод широко применяется из-за своей дешевизны и доступности. Кислоты эффективны при лечении кондилом вульвы, препуциального мешка, венечной борозды и головки полового члена, особенно когда противопоказано применение цитотоксических препаратов. Аппликации проводят 1 раз в неделю в течение 5-6 недель.

Кислоты не рекомендуется использовать для лечения вагинальных и уретральных бородавок. Из современных препаратов для химической деструкции широко используются солкодерм, колломак. Солкодерм представляет собой водный раствор, активной составляющей которого являются продукты взаимодействия органических кислот (уксусной, щавелевой, молочной) и ионов металлов с азотной кислотой. Препарат наносится на предварительно обработанные 70%-ным спиртом бородавки и папилломы, вызывая химическую коагуляцию патологической ткани. Некротическая корка отпадает через 7-14 дней. По данным разных авторов эффективность составляет 50-90%. Колломак является кератолитическим средством и представляет собой смесь органических кислот и поликанола. Эффективность однократного курса лечения составляет от 75% до 90% [16]. У детей применение средств химической деструкции должно проводиться только под контролем врача.

Цитотоксические препараты – у детей не применяются!

Иммунологические методы.

В последнее время в литературе значительное внимание уделяется изучению эффективности иммунологических методов лечения. В многочисленных работах описано успешное применение иммуномодулирующих препаратов для лечения ПВИ аногенитальной области. В многочисленных работах посвященных изучению взаимодействия вируса с макроорганизмом, показано, что при лечении интерферонами у пациентов в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с постепенной регрессией клинических проявлений заболевания. Однако в опытах на клеточных моделях, было показано, что эписомальная форма ВПЧ инфекции чрезвычайно чувствительна к обработке ИФН, но при этом быстро растет число инфицированных клеток, резистентных к данной обработке. [17] ИФН можно применять местно, внутриочагово и системно. Данные об эффективности наружного применения ИФН полученные в ходе различных исследований – противоречивы. Так, одни авторы отмечают недостаточную эффективность 30-50%, а другие докладывают о 90% эффективности при применении мази содержащей α-интерферон (2млн МЕ/г).

При внутриочаговом введении α-ИФН 2 - 3 раза в неделю в течение 4-8 недель, эффективность колеблется от 36-75%. [18] Следует отметить что внутриочаговое введение рекомбинантного β-интерферона при лечении аногенитальных бородавок, так же высокоэффективно (73,3% против 33.3% плацебо). Сведения об эффективности системного применения α-, β-, и γ-ИФН противоречивы, их эффективность колеблется от 7 до 100%. Чаще всего используется сочетание местного и системного применения ИФН, а так же в комбинации с одним из деструктивных методов может быть достаточно эффективным. При системном применении интерферонов обычно наблюдается гриппоподобный синдром, артралгии, головная боль, диарея, реже галлюцинации. [19].

Одним из новейших препаратов этой группы, выходящих на российский рынок, является Генферон Лайт. Препарат Генферон Лайт является аналогом широко применяемого в России и за рубежом препарата Генферон 250 000МЕ (ЗАО «БИОКАД», Россия), отличаясь от него отсутствием в составе препарата анестезина и меньшими размерами свечи. Активными компонентами препарата являются интерферон человеческий рекомбинантный - α2b и таурин. Ряд вспомогательных веществ обеспечивает не только сохранение активности и физических свойств препарата, но также усиление действия и расширение спектра положительных свойств препарата. [20]. Интерферон альфа-2b оказывает противовирусное, противомикробное и иммуномодулирующее действие. Он блокирует процессы репликации нуклеиновых кислот и синтеза белков вирусного капсида, что лежит в основе виристатического эффекта. Препараты интерферона в настоящее время широко используются для лечения многих тяжелых заболеваний. Иммуномодулирующее действие интерферона проявляется в активации CD-8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток, усилении дифференцировки В-лимфоцитов и продукции ими антител со сменой их изотипа и повышением аффинности, активацией моноцитарно-макрофагальной системы и фагоцитоза, а также усилении экспрессии молекул MHC-I, что способствует, в первую очередь, амплификации клеточно-опосредованных реакций иммунной системы. Таурин – серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме в процессе метаболизма цистеина, обладает регенерирующими, репаративными, антиоксидантными, мембрано - и гепатопротективными свойствами. Сочетание интерферона и таурина в одной лекарственной форме позволяет обеспечить усиление и более широкий спектр действия препарата по сравнению с другими суппозиторными формами интерферона, используемыми в нашей стране. [21]

Имиквимод – гетероциклический амин (производное имиквидазохинолинамина), относится к модификаторам иммунного ответа, обладает противовирусной и потенциально противоопухолевой активностью. Препарат стимулирует моноциты, макрофаги, CD-4 Т-лимфоциты и кератиноциты через индукцию цитокинов, ИФН -α, фактор некроза опухолей (ФНО-α) и интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-12, а так же колониестимулирующие ростовые факторы. [22] Эффективность лечения аногенитальных кондилом 5% кремом имиквимод составляет 56%. При лечении отмечается снижение частоты рецидивирования в связи с постепенной элиминацией ВПЧ из организма. Крем показан для лечения субклинической ВПЧ-инфекции. [23]

Из недостатков следует отметить большую длительность курса лечения до 16 недель. В ряде исследований отмечен высокий процент развития побочных эффектов легкой и умеренной степени в виде местных реакций, нарушений пигментации в месте лечения в 5.4% случаев. [24].

Значительный интерес представляют работы по изучению эффективности препарата Эпиген-интим (Cheminova, Испания). Основным действующим веществом препарата является глициризиновая кислота, которая прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, блокирует внедрение активных вирусных частиц внутрь клетки, нарушает способность вируса к индукции синтеза новых вирусных частиц. Глицирризиновая кислота инактивирует ВПЧ в нетоксичных для нормально функционирующих клеток концентрациях, а так же обладает иммуномодулирующим, интерферонногенным и противовоспалительным действием. При местном применении глицирризиновая кислота накапливается только в очагах поражения. Эффективность эпигена при сочетании с традиционным методом деструкции достигает 89-92%.[25]

Иммуномодулятор ридостин (НИКТИ БАВ, Бердск) - представляет собой двуцепочечную РНК из дрожжей Saccnaromyces cerevisiae, обладающий противовирусной активностью. Ридостин стимулирует Т-клеточный и гуморальный иммунитет, пролиферацию стволовых клеток, фагоцитарную активность макрофагов в периферической крови. Эффективность при лечении аногенитальных кондилом при включении в состав традиционной терапии составляет 91,1%.
Для стимуляции неспецифического противовирусного иммунитета при лечении бородавок различной локализации ряд исследователей применяли ретиноиды. Их можно назначать как местно, так и системно. В работе Faluhelyi Z. (2004) было показано, что ретиноиды тормозят транскрипцию ДНК ВПЧ в инфицированных клетках. [26] При местном назначении крема третиноин для лечения бородавок у детей эффективность составила 85%, против 32% плацебо. При приеме ретиноидов per os в течение 3х месяцев регрессия патологических элементов произошла у 80% детей. Значительный интерес представляет изучение эффективности ретиноидов в лечении и профилактике ВПЧ ассоциированного рака шейки матки. [27]

Специфическая противовирусная терапия.

В настоящее время не существует препаратов оказывающих специфическое действие на ВПЧ. В последнее время появились сообщения об эффективности местного, внутриочагового и системного использования препарата цидофовир. Препарат ингибирует вирусную ДНК полимеразу, при этом, не оказывая влияния на клеточные ферменты. Промежуточные результаты двойного слепого плацебо-крнтролируемого исследований показали 47% эффективность системного введения, при минимальных побочных явлениях. Так же изучается эффективность внутриочагового введения при респираторном папилломатозе. [28]. Из побочных эффектов отмечена нефротоксичность при внутривенном введении.[29].

Комбинированные методы лечения.

Очевидно, что локальная деструкция патологических очагов клинических и субклинических форм ВПЧ-инфекциии не позволяет полностью элиминировать вирус из организма. Традиционные методы лечения в качестве монотерапии имеют невысокую эффективность, частота рецидивов в течение 6 месяцев после лечения составляет 30-70%. При этом довольно часто развивается персистенция ВПЧ, особенно 16, 18 и 33 типов.

Проведенный нами анализ современной литературы показал, что наиболее эффективной методикой лечения ВПЧ аногенитальной области является комбинация одного из традиционных методов деструкции видимых патологических очагов и иммунотерапия. Адекватная иммунотерапия способствует подавлению активности ВПЧ и его элиминации, снижая частоту рецидивов. Клинические исследования свидетельствуют об эффективности комплексного лечения ПВИ аногенитальной области с применением в качестве адъювантной терапии интеферонов и их индукторов.я Показано что сочетание адъювантной терапии с физическими методами деструкции позволяет повысить эффективность и снизить процент рецидивов. [30]

Вакцинация.

Несмотря на большое количество и разнообразие комбинаций способов лечения ПВИ, на сегодняшний день идеальной терапии не существует.

Самым эффективным методом борьбы с распространением ПВИ является ее профилактика. [31].

Ряд серьезных многоцентровых исследований показали, что профилактическая вакцинация от ВПЧ обеспечивает долгосрочный, иммунитет против инфицирования и развития предраковых состояний, вызванных инфекцией. С 8 июля 2006 года Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США, разрешена к применению квадривалентная вакцина «Gardasil» (Merk&Co.), формирующая иммунитет к ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов. С сентября этого же года к широкому применению в Европейских странах были разрешены вакцины «Gardasil» и бивалентная «Cervarix» (GlaxoSmithKline) , формирующая иммунитет от ВПЧ 16, 18 типов. С 2007 года эти вакцины рекомендованы Всемирной Организацией Здравоохранения к использованию во всем мире. Многолетние эпидемиологические и экспериментальные исследования, предшествующие разработке вакцины, подтвердили решающую роль ВПЧ 16, 18, 6, 11 типов в инициации предраковых изменений цервикального эпителия и повышении риска развития рака шейки матки (РШМ) – патологии, которая ежегодно приводит к утрате репродуктивной функции, инвалидизации и смерти сотен тысяч женщин на планете. [32,33]

Данные вакцины основаны на использовании рекомбинантного, высокоочищенного вирусного протеина L1, не содержит ДНК ВПЧ, а значит не может вызвать заболевание.

Вакцинация девочек-подростков обеспечивает до 70% защиты от ВПЧ после однократного введения. Второе введение вакцины дает уже 90% защиты, а третья ревакцинации обеспечивает иммунную защиту от ПВИ до 100%. Исходя из этого, рекомендуется трехкратное введение вакцины через 2 и 6 месяцев соответственно после первой вакцинации. В связи с тем, что заражение ВПЧ происходит при первых сексуальных контактах – рекомендуется вакцинировать девочек до начала половой жизни уже с 9-летнего возраста. В итоге обязательный контингент вакцинации – это девочки и молодые женщины 9-26 лет. Возможно, в ближайшем будущем в календаре прививок появятся и вакцины от ПВИ. [34,35]
Однако ряд исследований доказали, что вакцина способна защитить неинфицированный организм, и неэффективна если на момент вакцинации в эпителии аногенитальной области уже имелся ВПЧ. В связи с этим поиск эффективного метода лечения ПВИ аногенитальной области у детей остается актуальным. [36]

В настоящее время ведется научная работа по созданию терапевтической вакцины и развитию генных методов лечения ПВИ. В современных условиях терапевтическая вакцинация – стратегически важное направление научных изысканий, так как реакция иммунной системы играет важную роль в течении ПВИ и элиминации вируса. Цель терапевтической вакцинации – эрадикация инфицированных клеток у пациентов с РШМ, профилактика прогрессирования ЦИН, и возврат к нормальной цитологической картине. В данной области исследования ведутся во многих направлениях с использованием различных точек приложения патогенеза ПВИ для развития иммунного ответа.[37,38,39,40]

Литература:

1. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России // Рос. Онколог. Журн.–2003. – Т. 5, с. 36-38
2. Рахматуллина М. Р., Нечаева И.А. Клинические аспекты папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей. Ж. Вестник дерматологии и венерологии. 2007; №6., с 45-47
3. Ian H. Frazer Update of Cancer Therapeutics/ Vol 3, Issue 1 March 2008, p. 43-48. J. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America v34, Issue 4, December 2007 p 761-781
4. Коколина В.Ф. // Папилломавирусная инфекция. ж. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007., Т.4., №3, с. 28-34.
5. Коколина В.Ф. // Детская и подростковая гинекология. Руководство для врачей. М. Медпрактика – М, 2006., с.489-515.
6. Lipke M.M. An Armamentarium of Wart Treatments. Clinical Medicine & Research. 2006;4(4): 273-293.
7. Gibbs S., Harvey I., Sterling J., Stark R. Local Treatments for cutaneous warts: systematic review. BMJ 2002; 325:461,
8. Handfieldd-Jones S., Hudson P.M. British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of cutaneous warts. Br J Dermatol 2001; 144:4-11].
9. Connolly M., Bazmi K.O`Connell M., Lyons j.F., Bourke j.F. Cryotherapy of viral warts: a sustained 10-s freeze is more effective than the traditional method. Br J Dermatol 2001;145:554-557
10. А.Н.Иванян, Н.Ю.Мелехова, Е.В.Голицына Радиохирургическое лечение патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека.2003. –Т.5., №5, с..
11. Janda P, Leunig A, et al Preliminary report of endolaryngeal and endotracheal laser surgery of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis by Nd:YAG laser and a new fiber guidance instrument. Otolaringol Head Neck Surg 2004;131:44-49.
12. Baseman JG, Koutsky L.A. The Epidemiology of human papillomavirus infection. J Clin Virol 2005;32 (Suppl 1): S 16-S24.
13. Sterling JC, Handfield-Jones S, Hudson PM; British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of cutaneous warts. Br J Dermatol 2001; 144:4-11.
14. Mathias K. Fehr, Rene Hornung, et al. Photodynamic therapy of vulvar and vaginal condyloma and intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulenic acid. Lasers in Surgery and Medicine. Vol. Issue 4, p 273-279., 2002.
15. Gibbs S., Harvey I., Sterling J.C., Stark R. Local treatments for cutaneous warts. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD001781
16. Хисматуллина З.Р., Гумерова Л.Ф. // Применение колломака при лечении остроконечных кондилом. Вестник дерматологии и венерологии. 2003г., №2., с. 52 – 56З
17. Chang Y.E., Pena L., Sen G.C. et al. Long-term effect of interferon on keratinocytes that maintain human papillomavirus type 31. J Virol 2002;76:8864-8874.
18. Lozada-Nur F, Glick M, Schubert M, Silverberg I.Use of intralesional warts in patient with AIDS: a report of 4 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;92:617-622.
19. Wiley, D.J., Douglas, J., Beutner, K., Cox, T., Fife, K., Moscicki, A.B. & Fukumoto, L. (2002)External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin. infect. Dis., 35 (Suppl. 2), 210–S224
20. Коколина В.Ф., Баринова А.М., Рубец Е.И., Антюхова О.В., Бычкова О.С. Использование препарата Генферон – лайт в лечении урогенитальных инфекций у подростков. // Журнал «Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии» №2, 2009, стр 12-14.
21. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Бебнева Т.Н., Межевитинова Е.А., Голубенко А.И., Лебедева М.И. Генферон в терапии плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии №2, 2008 с.14-22]
22. Dahl M.V. // Imiquimod: a cytokine inducer. – J. Am. Acad. Dermatol., 2002, vol. 47, №4, p. 205 – 208.
23. Stanley, M.A. Imiquimod and the imidazoquinolones: Mechanism of action and therapeutic potential. Clin. exp. Dermatol.;2002: 27: 571–577
24. Brawn T., Zirvi M. et all // Vitiligo – like hypopigmentation associated with imiquimod treatment of genital warts. – J. of Am. Acad. Dermatol. 2005; vol. 52; 4: 559 – 742
25. Вишневский А.С., Фрадков Г.Ф., и др. Оценка эффективности применения эпигена при комбинированном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста. Ж Акушерство и Гинекология,2005;5:50-53
26. Faluhelyi Z., Rodler I., Csejtey A.,et al. All-trans retinoic acid (ATRA) suppresses transcription of human papillomavirus type 16 (HPV16) in a dose-dependent manner. Anticancer Res 2004;24:807-809
27. Abu J., Batuwangala M., Herbert K., Symonds P. Retinoic acid and retinoid receptors: potential chemopreventive and therapeutic role in cervical cancer. Lancet Oncol 2005;6:712-720
28. Coulombeau, B., Nusa Naiman, A., Ceruse, P. & Froehlich, P. The place of anti-viral injection (Cidofovir) in the treatment of laryngeal papillomatosis. Rev. Laryngol. Otol. Rhinol.,2002;123:315–320 (in French)
29. De Clercq, E. Clinical potential of the acyclic nucleoside phosphonates cidofovir, adefovir, and tenofovir in treatment of DNA virus and retrovirus infections. Clin. Microbiol. Rev., 2003;16:569–596
30. Коколина В.Ф., Малиновская В.В. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. Москва 2008г. – 44с
31. Dobson S, Deeks S, Money D. National Advisory Committee on Immunization (NACI). Statement on human papillomavirus vaccine. An advisory committee statement (ACS). Can Communt Dis Rep 2007:33(ACS-2):1-31
32. Arbyn, M. & Dillner, J. Review of current knowledge on HPV vaccination: An appendix to the European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. J. clin. Virol., 2007; 38, 189–19
33. Garland, S.M., Hernandez-Avila, M., Wheeler, C.M., for the Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. New Engl. J. Med., 2007; 356,1928–1943
34. Markowitz, L.E., Dunne, E.F., Saraiya, M. et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbid. Mortal. Wkly Rep., 2007; 56 (RR02), 1–24.
35. da Silva, D.M., Eiben, G.L., Fausch, S.C., Wakabayashi, M.T., Rudolf, M.P., Velders, M.P. & Kast, W.M. Cervical cancer vaccines: emerging concepts and developments. J. cell.Physiol., 2001; 186, 169–182.
36. Smyth, L.J.C., van Poelgeest, M.I.E., Davidson, E.J., Kwappenberg, K.M.C., Burt, D., Sehr, P., et. al. Immunological responses in women with human papillomavirus type 16 (HPV-16)-associated anogenital intraepithelial neoplasia induced by heterologous prime-boost HPV-16 oncogene vaccination. Clin. Cancer Res. 2004; 10: 2954–2961
37. Santin, A.D., Bellone, S., Gokden, M., Cannon, M.J. & Parham, G.P. Vaccination with HPV-18 E7-pulsed dendritic cells in a patient with metastatic cervical cancer. New Engl. J. Med. 2002; 346, 1752–1753
38. Pinto, L.A., Edwards, J., Castle, P.E., Harro, C.D. Cellular immune responses to hum an papillomavirus (HPV)-16 L1 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 L1 virus-like particles. J. infect. Dis., 2003; 188, 327–338
39. Zhang, L.F., Zhou, J., Chen, S., Cai, L.L., et al. HPV6b virus like particles are potent immunogens without adjuvant in man. Vaccine, 2000; 18, 1051–1058
40. Oh, Y.-K., Sohn, T., Park, J.-S., Kang, M.-J. Enhanced mucosal and systemic immunogenicity of human papillomavirus-like particles encapsidating interleukin-2 gene adjuvant. Virology, 2004; 328, 266–273